4.5 sur 5

Le trouble bipolaire et le système endocannabinoïde

[rt_reading_time postfix="minutes" postfix_singular="minute"]

Objectif

Le trouble bipolaire (TBP) et le système endocannabinoïde interagissent. Le TBP est une maladie neuropsychiatrique débilitante. Elle dure toute la vie. Le TBP se caractérise par des états d’humeur instables qui oscillent entre la (hypo)manie et la dépression. La disponibilité d’agents pharmaceutiques peuvent être efficaces pour améliorer les symptômes affectifs aigus. Mais aussi prévenir les rechutes épisodiques. Cependant, le trouble bipolaire se traite de manière inadéquate chez un sous-ensemble de patients.
Le système endocannabinoïde (SEC) pour exerce des effets neuromodulateurs sur d’autres systèmes de neurotransmetteurs essentiels au contrôle des émotions. Plusieurs études, cliniques et moléculaires, ainsi que des preuves anecdotiques, montrent son rôle potentiel dans la physiopathologie de la TBP. Dans cette perspective, nous présentons les avantages et les inconvénients de la consommation de cannabis dans la gestion de l’évolution de la maladie de TBP. Nous fournissons un aperçu mécaniste de la façon dont ce système pourrait contribuer à la physiopathologie de TBP.

Résultats

Nous soulignons le rôle présumé des agonistes sélectifs du récepteur cannabinoïde 2 (CB2) dans le trouble borderline. Nous discutons brièvement des résultats qui justifient le ciblage du système SEC pour soulager les symptômes du trouble borderline. En outre, les données encouragent les études fondamentales et cliniques. Celles qui visent à déterminer comment le cannabis et les cannabinoïdes (CB) peuvent affecter l’humeur. Mais aussi à étudier les options émergentes basées sur les CB comme approches thérapeutiques probables.

Conclusion

Le rôle probable du SCE a été presque négligé dans la TBP. Cependant, les données disponibles suggèrent un rôle du SCE dans le contrôle de l’humeur. Il est normal de soutenir la réalisation d’études complètes pour déterminer si la manipulation du SCE pourrait avoir un effet positif sur la TBP. Sur la base des données limitées disponibles, nous suggérons que l’activation de CB2 pourrait stabiliser l’humeur dans ce trouble.

Résumés

Le trouble bipolaire (TBP ) peut être un trouble du corps entier et pas seulement du cerveau.

Le cannabis peut affecter l’âge d’apparition du TBP, sa sévérité et le nombre d’épisodes affectifs. L’acide arachidonique (AA) et les médiateurs inflammatoires peuvent jouer un rôle dans la pathophysiologie du trouble bipolaire.

Une nouvelle stratégie thérapeutique propose l’activation sélective du récepteur cannabinoïde 2 (CB2) et l’antagonisme du récepteur cannabinoïde 1 (CB1). Elle pourrait atténuer les symptômes de la maladie de Basedow et devrait s’explorer de manière rigoureuse.

Perspectives

Le trouble bipolaire et le système endocannabinoïde

1. Le rôle du système endocannabinoïde (SEC) dans le contrôle de l’humeur et le TBP se suggère sur la base des rares données disponibles. Cependant, les données de ces études justifient des études plus complètes. Elles sont essentielles pour tester empiriquement si le SEC s’implique dans l’humeur. Mais aussi pour déterminer les mécanismes d’action du SEC dans la régulation de l’affect. Malgré l’essor de la recherche sur les CB, nous négligeons le rôle possible du SCE dans les troubles neuropsychiatriques. En particulier la TBP. Il existe donc un besoin non satisfait de mener davantage d’études cliniques. Notamment sur les agents qui agissent sur le système endocrinien chez les patients bipolaires. Et ce afin de poursuivre d’autres stratégies de traitement que celles actuellement disponibles pour normaliser l’humeur.

2. La nature lipophile des ligands CB, ainsi que leur longue demi-vie biologique, leur confèrent la capacité de traverser facilement la barrière hémato-encéphalique. De plus, leur index thérapeutique élevé réduit le risque de surdosage chez les patients atteints de TBP. Ce qui est très important pour la prise en charge de cette population.

3. L’activation sélective de CB2 pourrait permettre de stabiliser l’humeur en supprimant le turn over AA, mécanisme commun à divers types de stabilisateurs de l’humeur actuellement disponibles.

Le trouble bipolaire et le système endocannabinoïde : introduction

Qu’est-ce que le trouble Bipolaire ?

Le trouble bipolaire (TBP) est un trouble neuropsychiatrique débilitant qui dure toute la vie. Il se caractérise par des épisodes instables d’humeur haute et basse. Oscillant ainsi entre les extrêmes de la (hypo)manie et de la dépression. Les extrêmes de l’humeur ont tendance à alterner dans un cycle. Ils ont généralement de périodes de rémission de temps e, temps. La TBP prélève un lourd tribut. Il influence la plupart des aspects de la vie de ceux qui souffrent de cette maladie. Avec des effets négatifs sur leurs relations personnelles, leurs interactions sociales. Mais aussi leur performance au travail et leur capacité à poursuivre des objectifs éducatifs.

Traitement

Le lithium est une approche couramment utilisée dans la boîte à outils pharmacologique pour la gestion du TBP. Cette approche reste populaire quelque 70 ans après son introduction. Parallèlement à cette approche thérapeutique de référence, d’autres stabilisateurs de l’humeur s’utilisent largement. Notamment pour atténuer les symptômes de l'(hypo)manie et de la dépression. Dont notamment le valproate de sodium, la carbamazépine, la lamotrigine et les antipsychotiques atypiques, tels que la quétiapine et l’olanzapine, . On dispose d’un large éventail de composés aux mécanismes d’action diversifiés permettant d’améliorer les symptômes affectifs aigus. Mais aussi d’empêcher les rechutes épisodiques. Cependant le TBP se traite parfois de manière inadéquate.

Le système endocannabinoïde

Les transmissions sérotoninergiques et dopaminergiques jouent un rôle important dans la physiopathologie des troubles neuropsychiatriques. Ces systèmes se modulent par le système endocannabinoïde (ECS). Il s’agit d’examiner ce système pour faciliter potentiellement le développement d’une nouvelle cible. Et ainsi pour mieux contrôler les maladies mentales, y compris le TBP.

Le SCE se compose de récepteurs cannabinoïdes (CB), de ligands lipidiques endogènes. Mais aussi d’enzymes responsables de la synthèse et de la dégradation des endocannabinoïdes. Ensemble, ils jouent un rôle neuromodulateur dans le système nerveux central (SNC).

Le trouble bipolaire et le système endocannabinoïde : les récepteurs cannabinoïdes

Les récepteurs CB appartiennent à une classe de récepteurs couplés aux protéines G. Ils se divisent en deux sous-types principaux, les récepteurs CB de types 1 et 2 (CB1 et CB2, respectivement). Les récepteurs CB1 sont omniprésents dans le SNC. Ils se situent de manière pré- et postsynaptique sur les neurones. On pensait à l’origine que les récepteurs CB2 n’étaient présents qu’en périphérie. Et qu’ils se situaient sur les monocytes, les macrophages, les cellules B et les cellules T. Nous pensions que là, ils jouaient un rôle dans les fonctions du système immunitaire. Cependant, des données récentes indiquent que les récepteurs CB2 sont présents dans le cerveau. Cependant en moindre mesure que les récepteurs CB1. Ces récepteurs sont présents dans la microglie. Ils jouent donc un rôle dans le système immunitaire du cerveau. Certains rapports montrent que leur présence se renforce dans des conditions pathologiques.

Le SCE, couplé aux voies de signalisation se révèlent d’une importance capitale dans la régulation des processus. Ceux-ci sous-tendent les fonctions exécutives, notamment les émotions, la récompense, l’apprentissage et la mémoire. L’omniprésence neuronale des récepteurs CB, en particulier des récepteurs CB1, signifie qu’ils sont présents dans les zones du cerveau. Celles qui s’impliquent dans les troubles de l’humeur. Comme l’hippocampe, le cervelet, les ganglions de la base et le cortex. La localisation du système ECS, couplée aux propriétés psychoactives bien connues du Cannabis sativa, a encouragé un pic spectaculaire de recherches. Dans le but de comprendre réellement le rôle que ce système complexe joue dans les maladies mentales.

Objectifs de l’étude

L’objectif de cette mini revue est de fournir des preuves que le dysfonctionnement du système ECS pourrait jouer un rôle dans l’évolution du TBP. Et, par l’examen d’une série d’études comprenant des travaux cliniques et des investigations moléculaires, de remettre en question l’idée que ce système représente une avenue pour poursuivre le développement d’une autre option de traitement mécaniste pour le TBP.

Des observations cliniques aux cellules et aux gènes

Le trouble bipolaire et le système endocannabinoïde

L’utilisation de la plante C. sativa remonte à plusieurs millénaires, et de cette utilisation, on sait qu’elle possède plusieurs actions. Notamment celle d’induire une analgésie et une euphorie, ainsi que de servir d’anticonvulsif et d’induire des hallucinations. De nombreux principes actifs s’extraient de C. sativa parmi lesquels le Δ9-tétrahydrocannabinol (Δ9-THC), le cannabidiol (CBD). Mais aussi le cannabigérol, le cannabichromène et le cannabinol. Ils attirent le plus d’attention. On pense que ce sont les principaux composants qui confèrent des actions pharmacologiques exploitables.

La prévalence de l’usage/abus de cannabis se rapporte dans de nombreuses études comme étant élevée chez les patients atteints de TBP. Et certains de ces rapports ont suggéré que l’usage de cannabis pourrait augmenter le risque de développer un TBP. Dans les études longitudinales, la consommation hebdomadaire à quasi quotidienne de cannabis s’associe à une incidence accrue de TBP. Alors que dans les modèles ajustés, seule une augmentation du risque d'(hypo)manie se note.

Le trouble bipolaire et le système endocannabinoïde : âge d’apparition

Etudes

Le cannabis réduirait l’âge d’apparition du TBP avec des caractéristiques psychotiques. Une étude a porté sur 90 patients atteints de TBP. On note un taux élevé de consommation de cannabis chez ces patients. Mais la consommation de cannabis s’associe également à une diminution de l’âge d’apparition des symptômes de TBP. En effet, elle était plus prononcée que la diminution de l’âge d’apparition de la schizophrénie. Ces résultats ont conduit à la suggestion qu’il existe une responsabilité génétique partiellement partagée et préexistante pour le TBP et la schizophrénie. Cette responsabilité implique des interactions avec le SCE pendant le neurodéveloppement. Et, en outre, cette responsabilité se démasquerait lors de l’exposition au cannabis.

L’étude susmentionnée se limitait aux patients atteints de TBP présentant des caractéristiques psychotiques. Cependant, Lagerberg et al. (2014) ont réalisé un vaste échantillon clinique représentatif. Il est composé de patients présentant un TBP de type 1 (TBP-I), un TBP de type 2 (TBP-II) ou un TBP non spécifiée autrement. Ils ont conclu qu’un âge plus bas d’apparition du TBP s’associe à la consommation de cannabis. Et ne dépend pas de la polytoxicomanie.

Le trouble bipolaire et le système endocannabinoïde : les résultats

Le trouble bipolaire et le système endocannabinoïde

Ainsi, l’apparition du TBP est indépendante de la présence d’une humeur dépressive ou (hypo)maniaque ou d’antécédents de psychose. De plus, les résultats de cette étude indiquent que la consommation de cannabis peut influencer tous les sous-types de TBP. Sa consommation diminue l’âge d’apparition des TBP de manière dose-dépendante avec un effet plus important sur les épisodes dépressifs. Les résultats des deux études auprès de grands groupes de patients atteints de TBP montrent que l’impact du cannabis sur le TBP n’est pas spécifique au sexe. Ce qui a également été rapporté précédemment.

En accord avec ces résultats, une autre étude associe la consommation de cannabis chez les patients atteints de TBP (TBP-I et TBP-II) à un âge d’apparition du TBP beaucoup plus précoce. Indépendamment de la première manifestation de la maladie et notamment si le premier épisode était un état dépressif ou (hypo)maniaque. De même, la consommation de cannabis peut affecter de manière spectaculaire l’âge d’apparition des premiers épisodes maniaques ou dépressifs. Environ 5,6 et 5,9 ans plus tôt, respectivement, chez les patients diagnostiqués TBP.

Apparition d’épisodes (hypo)maniaques ou dépressifs

Le cannabis est susceptible de produire une série d’effets psychologiques. De nombreuses études de cas rapportent que la consommation de cannabis peut induire l’apparition de symptômes cliniques ou subcliniques d'(hypo)manie.

Les conclusions récentes de Tyler et al. (2015) postulent que la consommation de cannabis corrèle peut-être à une augmentation de la manie, de l’effet positif et des symptômes dépressifs, mais pas de l’effet négatif. Egalement, elles signalent que des niveaux plus élevés d’effet positif s’associent à une augmentation des probabilités de consommation de cannabis. Conformément à cette étude, lorsqu’on les compare à des personnes qui ne consomment pas de cannabis en même temps, on observe un nombre significativement plus élevé d’épisodes (hypo)maniaques et dépressifs. Mais aussi une plus grande gravité de la maladie chez les patients atteints de TBP qui prennent du cannabis.

De nombreuses autres études, essentiellement des études de cas, ont également mis en évidence l’existence d’une association entre la concurrence de la consommation de cannabis et l’exacerbation, voire l’émergence, des symptômes de la manie. Dans un examen systématique et une méta-analyse, Gibbs et al. (2014) ont signalé une multiplication par près de trois de l’avènement de nouveaux épisodes maniaques avant l’apparition des troubles chez les consommateurs de cannabis. Mais aussi une aggravation des symptômes de manie chez les consommateurs de cannabis ayant un diagnostic préexistant de TBP.

Le trouble bipolaire et le système endocannabinoïde : résultats du traitement

Le cannabis contribue à réduire l’observance du traitement parmi de larges échantillons de patients souffrant de manie aiguë et recevant des anticonvulsivants. Mais aussi des antipsychotiques et/ou du lithium dans une étude longitudinale sur une période d’un an. En outre, les consommateurs de cannabis présentaient une évolution plus grave de la maladie par rapport aux non-consommateurs.

Deux autres études confirment ces résultats. Elles suggèrent que les consommateurs de cannabis sont susceptibles de connaître des périodes de manie plus longues que les non-consommateurs. Mais aussi qu’ils ne respectent pas l’usage de leurs médicaments, non seulement pendant la phase aiguë mais aussi pendant la phase d’entretien. De sorte que d’autres approches thérapeutiques pourraient être nécessaires pour cette population de patients. Enfin, des patients signalent des résultats de traitement moins bons et une fréquence plus élevée de cycles rapides et d’épisodes mixtes. Surtout chez les patients atteints de TBP qui présentaient la comorbidité de la consommation de cannabis.

Automédication

Plusieurs rapports anecdotiques et entretiens qualitatifs semi-structurés suggèrent que la consommation de cannabis agit comme un anti maniaque et un antidépresseur. Elle peut atténuer les symptômes associés à la manie et à la dépression. Mais aussi réduire les effets secondaires du lithium chez les patients atteints de TBP. Ainsi une certaine consommation de cannabis chez les patients atteints de TBP pourrait refléter une automédication. Ces résultats sont en accord avec la suggestion d’Ashton et al. (2005). Il s’avère que le Δ9-THC et le CBD se sont d’une grande valeur dans la gestion de l’anxiété. Mais aussi de la dépression et des comportements de type psychotique. Malgré ces observations, un essai humain sur deux patients maniaques TBP-I a conclu que l’administration de CBD par voie orale, même à des doses élevées tolérables, n’a pas montré de résultats prometteurs pour contrôler les épisodes maniaques de TBP.

Des hyperactivités de l’amygdale droite, du noyau accumbens gauche et du thalamus bilatéral ont été rapportées chez des individus bipolaires adolescents non-consommateurs de cannabis. Alors que cette suractivation se réduit chez les patients TBP consommateurs comorbides de cannabis. Ces résultats intéressants soulèvent la question de savoir si la consommation de cannabis modifie la fonctionnalité des zones cérébrales qui s’impliquent dans le traitement des émotions. Mais aussi de la récompense chez les sujets TBP. Et si les différences sont possibles par la présence d’endo phénotypes uniques.

Le trouble bipolaire et le système endocannabinoïde : dans les gènes

En s’appuyant sur des études de jumeaux et de familles, il est évident que les facteurs génétiques contribuent à la physiopathologie du TBP. Un grand nombre d’études sont en cours pour élucider les signatures moléculaires génétiquement parlant qui s’associent à la TBP. Ainsi que les mécanismes qui sous-tendent les réponses variables à différentes approches thérapeutiques.

Le trouble bipolaire et le système endocannabinoïde : les études

Le trouble bipolaire et le système endocannabinoïde

Ainsi, des études sur le TBP se sont penchées sur le rôle des gènes codant pour des acteurs du système endocrinien. Une étude récente a été mené sur des patients bipolaires turcs dans le but d’étudier les polymorphismes mono nucléotidiques (SNP) du gène du récepteur CB 1 (CNR1). Elle a révélé que parmi les trois SNP examinés (rs6454674 T/G, rs806368 T/C et rs1049353 A/G), seul le rs6454674 présentait une différence significative chez les patients atteints de TBP par rapport aux témoins sains. Cette étude démontre également qu’un nombre significativement plus haut d’épisodes de manie s’associe aux polymorphismes hétérozygotes rs6454674, plutôt qu’aux homozygotes. Une relation qui n’observe pas pour d’autres paramètres cliniques. Notamment l’âge au début de la maladie, la durée de la maladie et le nombre total d’épisodes de TBP.

Les associations génétiques entre le TBP, la gestion pharmacologique du TBP et le CB2 ont également été examinées. Dans une cohorte italienne, la présence du polymorphisme du gène CB2 (CNR2), rs41311993 (524C/A), était significativement associée au TBP. Sans qu’aucune association significative dans les SNP de rs2229572 (1073C/T) ou rs2501432 (315A/G) ne soit notée. Cette étude ne comportait malheureusement pas d’évaluation pharmacogénétique. Les échantillons de petite taille doivent donc corroborer dans des groupes de patients plus importants. Ces rapports, pris dans leur ensemble, suggèrent un rôle pour les deux récepteurs CB dans le TBP. Ils laissent la porte ouverte à des considérations selon lesquelles différents polymorphismes génétiques pourraient conférer des réponses variables à différentes stratégies de traitement.

Résultats

À l’encontre de cette suggestion, Pisanu et al. (2013) ont signalé qu’il n’y a pas d’associations significatives avec les polymorphismes chez les patients atteints de TBP qui pourraient justifier l’implication des SNP de CNR1. De plus, dans la même étude, les SNP de l’amide hydrolase des acides gras (FAAH) ou de la N-acyl phosphatidyl éthanolamine phospholipase D, respectivement, n’ont pas non plus été trouvés associés au TBP. Ce sont deux des principales enzymes responsables de l’inactivation et de la biosynthèse des CB endogènes. De plus, aucun des SNP des acteurs du SCE n’a montré d’association avec les réponses au traitement par le lithium.

Dans le même ordre d’idées, Monteleone et al. (2010) n’ont pas réussi à montrer que le SNP CNR1, rs1049353 (1359 G/A), s’associait au TBP dans une population caucasienne. Toutefois, une tendance s’observe lorsque l’association du SNP FAAH, rs324420. En outre, aucune différence dans l’expression des gènes CNR1 et CNR2 ne s’observe post-mortem dans le cortex préfrontal des patients atteints de TBP par rapport aux témoins appariés selon l’âge. De plus, les analyses immunohistochimiques du tissu cérébral post-mortem de patients bipolaires n’ont révélé aucun changement significatif dans la densité des récepteurs CB1 dans le cortex cingulaire antérieur. Cependant, une diminution marquée de la densité numérique des cellules gliales immunoréactives CB1 s’observe après l’administration de médicaments antipsychotiques de première génération.

Dans les cellules : inflammation, voie de l’acide arachidonique, endocannabinoïdes et TBP

Que dit la recherche

scientifique étudie

Les recherches sur la physiopathologie sous-jacente au TBP se sont multipliées. Une idée a émergé selon laquelle le TBP pourrait représenter un trouble inflammatoire. Ce qui pourrait conduire à considérer la BD comme un trouble non seulement du cerveau mais aussi du corps. Un rôle potentiel de l’inflammation dans l’étiologie du TBP repose en partie sur des constatations. Les cytokines pro-inflammatoires, telles que l’interleukine-1 (IL-1), l’IL-2, l’IL-4, l’IL-6 et le facteur de nécrose tumorale-alpha (TNF-α), sont présentes à des hauts niveaux lorsque la manie domine chez les patients BP. L’IL-6 augmente explicitement pendant la phase de dépression. Les niveaux élevés de toutes ces cytokines pro-inflammatoires, à l’exception de l’IL-4, reviennent à des niveaux normaux lorsque les individus bipolaires deviennent euthymiques.

Les différences dans les niveaux de certaines IL semblent varier selon les stades du TBP. Dans les premiers stades du TBP, l’IL-10 est élevée. Tandis que le TNF-α et l’IL-6 sont à des hauts niveaux dans les phases précoces et tardives du TBP. De plus, le traitement par des stabilisateurs de l’humeur ramène les niveaux élevés de cytokines pro-inflammatoires à leurs niveaux de base. La présence de niveaux élevés de protéine C-réactive s’associe aux états maniaque et dépressif. Mais aussi à la gravité des symptômes maniaques. Il est intéressant de noter que le TBP et les acteurs des processus d’inflammation s’associe au niveau moléculaire. En effet, ils partagent des polymorphismes génétiques et l’expression des gènes.

Microglie

Un autre lien entre le TBP et l’inflammation est un lien entre le TBP et l’activation de la microglie. C’est un phénomène qui peut amplifier les cytokines pro- et anti-inflammatoires. Les récepteurs CB2 qui se trouvent en périphérie sont pour la plupart situés dans le système immunitaire. Les récepteurs CB2 et le SCE jouent donc un rôle dans la régulation des fonctions des cellules immunitaires.

Dans le même ordre d’idées, des études sur des souris knockout pour les récepteurs CB2, chez lesquelles le gène CNR2 a été inactivé, ont confirmé le rôle crucial du récepteur CB2 en tant qu’immunomodulateur. Elles ont étendu la notion selon laquelle les agonistes sélectifs CB2 pourraient bien améliorer l’inflammation et agir comme immunosuppresseurs.

Résultats

En outre, Ehrhart et al. (2005) fournit des informations sur le mécanisme par lequel un agoniste CB2 atténue la libération de cytokines microgliales et pro-inflammatoires et supprime l’activation microgliale. Ce qui est intéressant à la lumière de l’activation microgliale que l’on observe dans le TBP. Cela démontre que les agonistes CB2 abrogent l’activité du système immunitaire en affectant plusieurs voies. La stimulation du récepteur CB2, qui se couple à la protéine Gi, freine l’activité de l’adénylyl cyclase. Ce qui entraîne une diminution de l’adénosine monophosphate cyclique (AMPc). Mais aussi une réduction ultérieure de l’activité de la protéine kinase A, responsable de la phosphorylation de la protéine CREB (cAMP response element binding protein). CREB est un facteur de transcription en charge de moduler à la fois la prolifération et la différenciation des composants du système immunitaire.

En outre, l’activation du récepteur CB2 peut affecter plusieurs voies de survie cellulaire, telles que MAPK, ERK, STAT1 et JAK. Les agonistes CB2 ont démontré une capacité à entraver l’interféron gamma, un élément clé dans les processus conduisant à la suppression de l’expression de CD40, du TNF-α microglial, de la production d’oxyde nitrique et de la phosphorylation STAT1/JAK avec un résultat net d’inhibition du système immunitaire.

Les actions au niveau du CB2 semblent inhiber les processus inflammatoires. Cependant, la stimulation du CB1 conduit à l’activation des médiateurs inflammatoires. Les CB endogènes, l’anandamide et le 2-arachidonoylglycérol sont des substrats de la cyclooxygénase-2 (COX-2). Ils se convertissent, par oxygénation, en esters glycériques de prostaglandine, en éthanolamides de prostaglandine et en prostaglandine E2 (PGE2) qui dérive de l’acide arachidonique (AA). Ce qui entraîne une réduction de la quantité d’endocannabinoïdes.

Le trouble bipolaire et le système endocannabinoïde : autres résultats

On constate que le Δ8-THC, une isoforme plus stable chimiquement du Δ9-THC, ainsi que le Δ9-THC et un puissant agoniste CB1, le HU-210, augmentaient la quantité de PGE2 par des actions sur les récepteurs CB1. Ce qui pouvaient être antagonisées par les inhibiteurs de la COX-2. Les effets du CB1 sur la production d’AA sont intéressants à la lumière des résultats des examens post-mortem du cerveau de patients atteints de TBP. Ils ont révélé une régulation à la hausse de la cascade d’AA.

Les stabilisateurs de l’humeur tels que le lithium, la carbamazépine et la lamotrigine diminuent le renouvellement de l’AA. Et donc la concentration de PGE2. Ceci, spécifiquement en réduisant l’expression de la COX-2, tandis que le valproate a tendance à affecter à la fois la COX-1 et la COX-2. Bien que deux études plutôt anciennes indiquent que l’utilisation de certains anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tels que l’indométhacine et la tolmétine peut exacerber les symptômes qui s’associent à la manie. Cela du peut-être par leur action inhibitrice non sélective sur la COX-1 et la COX-2. Cependant, il existe également un rapport de cas où des AINS sélectifs de la COX-2 ont induit une hypomanie malgré le maintien d’un traitement avec des médicaments améliorant l’humeur, et les symptômes ont disparu après 3 jours d’arrêt de l’AINS.

Dans l’ensemble, il est plausible que l’augmentation du niveau d’endocannabinoïdes par l’utilisation d’inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ou d’inhibiteurs de l’hydrolyse des endocannabinoïdes en combinaison avec des antagonistes sélectifs de CB1 et des agonistes sélectifs de CB2 représente une nouvelle stratégie pour non seulement gérer les TBP chez les patients résistants au traitement, mais aussi pour disséquer vigoureusement les voies moléculaires sous-jacentes exactes et potentiellement révéler des opportunités thérapeutiques améliorées pour mieux gérer les TBP.

Le trouble bipolaire et le système endocannabinoïde : le rimonabant : un scénario controversé ?

Le rimonabant, un agoniste inverse des récepteurs CB1, peut induire la dépression et l’anxiété. Alors que les effets anxiolytiques et antidépresseurs des médicaments qui stimulent l’activité des récepteurs CB1 sont établis. De plus, un prétraitement aigu avec un antagoniste CB1, l’AM251, abolit les effets antidépresseurs de la désipramine.

Des études génétiques sur des souris knockout CB suivent ces observations. Elles présentent un phénotype de type dépressif ressemblant à celui déclenché chez des souris soumises à un stress chronique léger. Le profil comportemental des souris knockout étaye la suggestion selon laquelle les souris déficientes en CB1 s’utilisent comme modèle animal pour la dépression.

Il existe également des études sur le rimonabant qui indiquent soit l’absence d’effet sur la dépression ou l’anxiété, soit un effet de type antidépresseur, ce qui rend difficile l’évaluation du rôle joué par ce médicament dans la dépression. Cependant, nous avons suggéré que les antagonistes CB1 peuvent moduler l’humeur en supprimant le turnover de l’AA et qu’ils pourraient agir comme un stabilisateur d’humeur.

Il convient de noter qu’un stabilisateur d’humeur préférable devrait réduire les sautes d’humeur et maintenir l’euthymie, ainsi que prévenir les rechutes épisodiques de la maladie. Il a été démontré précédemment que les stabilisateurs de l’humeur sont capables de cibler la signalisation AA du cerveau. Ils peuvent stabiliser l’humeur par la régulation à la baisse de la cascade AA. Ici, nous suggérons un mode d’action stabilisateur de l’humeur pour les antagonistes CB1 et non un effet antidépresseur. De plus, le rimonabant est un agoniste inverse, et le développement d’un antagoniste neutre putatif pourrait diminuer l’effet dépressif de ces agents. Cependant, à l’heure actuelle, cela reste une spéculation. Le potentiel des antagonistes CB1 pour stabiliser l’humeur doit s’examiner rigoureusement.

Le trouble bipolaire et le système endocannabinoïde : conclusion

stylo sur feuille

Bien que les données des études soient quelque peu incohérentes et qu’aucune mesure directe des niveaux plasmatiques d’endocannabinoïdes et de leurs enzymes associées n’ait encore été rapportée dans le TBP, il est évident que le SCE est impliqué dans le contrôle de l’humeur. Différentes voies d’administration, des échantillons de taille plutôt réduite, une grande variété de principes actifs du cannabis et des doses différentes peuvent affecter les résultats des études cliniques et rendre la conclusion finale obscure et controversée.

Le trouble bipolaire et le système endocannabinoïde : les preuves

Les premières preuves de ce rôle proviennent d’observations cliniques, largement anecdotiques, qui ont déclenché des études expérimentales qui ont montré que le TBP et les endocannabinoïdes pouvaient avoir un lien. Il a été démontré que le cannabis affecte l’âge d’apparition du TBP, la sévérité et le nombre d’épisodes affectifs. Il a également été démontré que les voies AA et inflammatoires peuvent jouer un rôle dans la physiopathologie du TBP, et un lien entre le SCE et les voies inflammatoires a été fortement établi.

Après avoir examiné ces études, dont la majorité étaient de nature moléculaire, nous avons proposé que les inhibiteurs de la COX-2, les inhibiteurs de l’hydrolyse des endocannabinoïdes, les antagonistes sélectifs de la CB1 et les agonistes sélectifs de la CB2 puissent conduire à des avancées remarquables en matière de pharmacothérapie du TBP basée sur la modulation du système endocannabinoïde, et cette approche offre une toute nouvelle stratégie de traitement pour élargir l’arsenal disponible pour gérer pharmacologiquement le TBP.

Conclusion

Étant donné qu’une augmentation du renouvellement de l’AA est évidente dans le TBP et que les différentes classes de stabilisateurs de l’humeur actuellement disponibles partagent le mécanisme de diminution du renouvellement de l’AA, l’activation des récepteurs CB2 pourrait permettre aux patients BP de stabiliser leur humeur avec le même résultat final. La nature lipophile des ligands CB, ainsi que leur longue demi-vie biologique, leur confèrent l’avantage de traverser facilement la barrière hémato-encéphalique. Et ils pourraient éventuellement réduire le risque de surdosage chez les patients atteints de TBP. Dont certains sont prédisposés aux idées et tentatives suicidaires.

Compte tenu de l’échec du contrôle du TBP chez un sous-ensemble de patients avec les médicaments actuellement disponibles, ainsi que des études examinant le rôle des endocannabinoïdes dans le contrôle de l’humeur, il est normal d’examiner si l’activation et l’inhibition sélectives des récepteurs endocannabinoïdes peuvent constituer une approche thérapeutique appropriée pour le TBP.

Source

https://www.cambridge.org/core/journals/acta-neuropsychiatrica/article/bipolar-disorder-and-the-endocannabinoid-system/0C3191AF7BECA6D5A6EBED3C94CAA57B#

Walter Green.

Partage mes recherches sur

Facebook
Twitter
LinkedIn
Pinterest

Pour en apprendre un peu plus :

Le cbd et l'endométriose

Le CBD et l’endométriose

Le CBD a t-il un effet sur l’endométriose ? Lorsque la douleur de l’endométriose se manifeste, on a l’impression qu’un fil barbelé s’enroule autour de

  • Aucun article dans le panier.
Chargement...
10% de remise

Sur votre commande

Recevez votre code promo en vous inscrivant
dès-maintenant à la Newsletter Walter Green