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La découverte des endocannabinoïdes

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Grâce à cet article, allons à la découverte de endocannabinoïdes !

Les peuples anciens, à l’écoute des subtilités écologiques, qualifiaient de “professeurs” certaines plantes et certains champignons qui modifient la conscience. Qu’est-ce que le cannabis a enseigné à l’humanité ?

Le cannabis utilisé depuis des milliers d’années

Bien avant l’écriture, le cannabis occupait une place importante dans les traditions chamaniques de nombreuses cultures. Ils utilisaient pratiquement toutes les parties de la plante :

  • La tige fournissait des fibres pour les cordages et les tissus.
  • Les graines, riches en protéines et en acides gras essentiels, se consommaient comme aliment.
  • Enfin les racines et les sommités fleuries résineuses s’utilisaient dans des préparations médicinales et rituelles.

Comment expliquer l’attrait général et durable de cette plante ? Les efforts scientifiques visant à identifier les ingrédients psychoactifs à l’origine de la légère euphorie ont débuté au XIXe siècle. Mais les chercheurs se heurtaient à la nature complexe et lipophile (huileuse) de la plante. Cela nécessitait une technologie sophistiquée pour la sonder et l’analyser.

La découverte scientifique du THC et du CBD

La recherche moderne sur le cannabis a pris un tournant décisif en 1964. La découverte du Tétrahydrocannabinol (THC). Les scientifiques israéliens Raphael Mechoulam et Yechiel Gaoni ont isolé et identifié le THC comme étant la cause des effets psychoactifs. Mechoulam a également élucidé la structure chimique de plusieurs autres composants du cannabis. C’est lui qui a découvert la structure chimique du cannabidiol (CBD), une molécule intrigante et non intoxicante. Il a appelé ces composés botaniques uniques “cannabinoïdes” et a comparé la plante à “un trésor pharmacologique”.

Le buzz autour du THC, le roi des cannabinoïdes, a été le principal moteur des scientifiques. Ils ont cherché à comprendre comment la marijuana confère ses effets psychoactifs. Que se passe-t-il dans le cerveau pour que les gens se sentent « high » ? La faim ? Le calme ? Le détachement et le côté passif ?

Les études animales portant sur le THC ont permis d’étudier son mécanisme d’action au niveau moléculaire. Un quart de siècle s’écoula avant que le cannabis ne conduise les chercheurs à l’une des plus grandes découvertes scientifiques de tous les temps. Une série de découvertes qui a révélé l’existence et le fonctionnement interne d’un système de régulation protecteur à l’échelle du corps activé par les composés cannabinoïdes.

Le système endocannabinoïde, une découverte révolutionnaire

La découverte des endocannabinoïdes : 1988, le récepteur CB1

endocannabinoïde CBD récepteur

En 1988, Les scientifiques de la faculté de Saint Louis firent une grande découverte. Ils ont réussi à démontrer que le cerveau d’un rat avait des sites récepteurs. Plus précisément des molécules protéiques spécialisées s’intégrant aux membranes cellulaires – qui sont activés par le THC. Il a été identifié initialement par le professeur Allyn Howlett et son étudiant diplômé William Devane. Ce récepteur cannabinoïde, baptisé “CB1”, s’avère être beaucoup plus abondant dans le cerveau des mammifères que tout autre récepteur couplé à une protéine G (RCPG).

Les animaux dotés d’une moelle épinière possèdent des récepteurs CB1.

Près de la moitié de tous les produits pharmaceutiques autorisés en Europe ciblent les RCPG. Les RCPG constituent une superfamille de plus de 800 récepteurs humains différents partageant la même structure protéique de base. Des centaines d’acides aminés réunis en une chaîne froissée, traversant sept fois la membrane cellulaire. C’est dans le cerveau et le système nerveux central des mammifères que se regroupent les récepteurs CB1.

Des recherches précédentes ont démontré que les récepteurs CB1 sont aussi présents, dans une moindre mesure, dans l’intestin, la peau et divers organes internes. Tous les animaux dotés d’une moelle épinière (et même certaines espèces sous-marines telles que l’ascidie) possèdent des récepteurs CB1. La découverte du récepteur CB1 s’est avérée essentielle pour la régulation de nombreux processus physiologiques. Notamment la réponse de l’organisme au stress et la façon dont nous ressentons la douleur.

La découverte du récepteur CB1 a eu de grandes répercussions sur quasiment tous les domaines de la science médicale. Elle a ouvert les vannes de la recherche sur notre biologie innée des cannabinoïdes. Pourquoi avons-nous des récepteurs capables de réagir à des cannabinoïdes végétaux tels que le THC ? Les scientifiques ont réalisé qu’il devait y avoir un composé endogène, semblable au THC, notre cannabis intérieur, qui émettait des signaux par l’intermédiaire de ces récepteurs.

La recherche du déclencheur interne du CB1 était lancée.

La découverte des endocannabinoïdes : 1992, l’Anandamide

La N-arachidonoyléthanolamine est le premier neurotransmetteur cannabinoïde endogène identifié par les scientifiques. (Un neurotransmetteur est un produit chimique que les cellules nerveuses utilisent pour envoyer des signaux à d’autres neurones).

Les scientifiques Raphael Mechoulam, William Devane et Lumir Hanus, travaillaient à la faculté de Jérusalem. En 1992 ils réussissent à isoler un nouveau neurotransmetteur lipidique. Celui ci se lie au récepteur CB1 dans le tissu cérébral des porcs. Ils l’ont appelé “anandamide“, mot sanskrit signifiant “félicité”, qui évoque ses effets sur l’humeur. Des niveaux élevés d’anandamide sont cruciaux pour l’ovulation.

Bien que l’anandamide et le THC n’ont pas la même structure moléculaire, ils se comportent de manière similaire lorsqu’ils se lient au récepteur CB1. Un peu comme une clé s’insérant dans une serrure. Le CB1 s’active par deux molécules de signalisation (ligands), l’anandamide (l’endocannabinoïde) et le THC (phytocannabinoïde).

Ceci déclenche une multitude de changements des cellules qui régulent une gamme étonnante de fonctions physiologiques. Notamment l’appétit, les sautes d’humeur, la métabolisation du glucose, la perception de la douleur et même la fertilité. Des niveaux élevés d’anandamide sont cruciaux pour l’ovulation.

Les cellules créent de l’anandamide “à la demande” chaque fois que notre corps a besoin de rester en équilibre pendant des périodes de stress. Des études ultérieures ont montré que l’exercice physique augmente les niveaux d’anandamide. On parle de l’effet d’euphorie que peuvent ressentir les coureurs de haut niveau. En se liant au CB1, l’anandamide protège les neurones et facilite la neurogenèse. C’est-à-dire la création de nouvelles cellules cérébrales chez les mammifères adultes. Tous les animaux dotés d’un système nerveux produisent de l’anandamide.

La découverte des endocannabinoïdes : 1993, le récepteur CB2

Les scientifiques ont identifié un deuxième type de récepteur cannabinoïde le “CB2”. Il est présent dans tout le système immunitaire, le système nerveux périphérique, les tissus métaboliques et dans de nombreux organes internes. Cette découverte a jeté un nouvel éclairage sur la manière dont la signalisation cannabinoïde régule l’inflammation. Elle a montré que la thérapie cannabinoïde pourrait être un traitement utile pour toute une série de maladies auto-immunes.

Les cellules immunitaires modulant la fonction immunitaire dans le cerveau regroupe les récepteurs CB2.
Dans l’ensemble, cependant, les récepteurs CB2 sont beaucoup moins exprimés que les CB1 dans le système nerveux central. Mais les CB2 sont fortement régulés (passent à la vitesse supérieure) en réponse à une lésion cérébrale ou à une maladie neurodégénérative, comme la maladie d’Alzheimer ou la sclérose en plaques.

Le THC stimule le CB1 et CB2. Lorsque le THC se lie aux CB2, il ne déclenche pas l’euphorie psychoactive pour laquelle nous connaisons le cannabis. En effet les récepteurs CB2 ne se concentrent pas dans le cerveau. C’est la liaison du THC au CB1, le récepteur le plus abondant du système nerveux central, qui provoque l’euphorie.

Les chercheurs ont donc cherché à guérir sans l’euphorie. Ils ont développé des médicaments qui stimulent les récepteurs CB2 tout en contournant les CB1. Mais l’anandamide, l’endocannabinoïde qui se lie au CB1, a en fait très peu d’affinité pour le CB2.

Cela signifie qu’il doit exister un autre composé naturel produit par le corps qui active les récepteurs CB2. Le ligand endogène.

La découverte des endocannabinoïdes : 1995, 2-AG

En 1995, des chercheurs japonais ont confirmés la découverte du Dr Mechoulam en identifiant le 2-Arachidonoylglycérol (2-AG), trouvé dans le tissu intestinal canin, comme étant un endocannabinoïde. Comparé à l’anandamide, le 2-AG s’est avéré plus puissant, plus répandu et plus largement exprimé dans l’organisme. Les niveaux de 2-AG dans le cerveau humain s’élèvent à 170 fois plus que ceux de l’anandamide, et le 2-AG se lie efficacement aux deux récepteurs cannabinoïdes, CB1 et CB2.

Les niveaux de 2-AG dans le cerveau augmentent après un traumatisme crânien ou un accident vasculaire cérébral.

L’anandamide et le 2-AG sont tous deux des neurotransmetteurs lipidiques qui émettent des signaux dans tout le cerveau et le corps pour aider à maintenir l’homéostasie interne.

Le 2-AG, ligand endogène de CB1 et CB2, tient le rôle principal dans la régulation de la fonction immunitaire. Il réduit l’expression des cytokines pro-inflammatoires et freine l’hyperactivité des cellules immunitaires. Les niveaux de 2-AG dans le cerveau augmentent après un traumatisme crânien ou un accident vasculaire cérébral.

Comme l’anandamide, le 2-AG s’implique dans la modulation d’un large éventail de processus mentaux et physiologiques. Bien qu’ils soient similaires et complémentaires à de nombreux égards, il existe des différences fonctionnelles spécifiques entre les deux endocannabinoïdes. L’anandamide et le 2-AG protègent tous deux les cellules contre les dommages oxydatifs.

Les deux composés s’adaptent en réponse au stress, mais de manière distincte, et des enzymes métaboliques différentes les créent et les désactivent.

1997 : Enzymes métaboliques – FAAH ET MAGL

Les endocannabinoïdes naissent et se décomposent par le biais de différentes enzymes biosynthétiques et cataboliques. Ainsi, ces enzymes permettent de créer les endocannabinoïdes si besoin et de les dégrader après qu’elles ont joué leur rôle. L’anandamide est dégradé par la FAAH [amide hydrolase d’acide gras], tandis que le 2-AG est désactivé principalement par la MAGL [monoacylglycérolipase].

Les enzymes métaboliques qui contrôlent les niveaux d’anandamide et de 2-AG régulent l’activité endocannabinoïde. Étant donné que l’anandamide et le 2-AG se dégradent assez rapidement, le blocage de leur métabolisme enzymatique – par l’inhibition de la FAAH ou de la MAGL – peut augmenter les taux d’endocannabinoïdes.

Ainsi il étend la signalisation des récepteurs cannabinoïdes, avec des avantages neuroprotecteurs conséquents. Les variations dans les gènes qui codent pour la FAAH et la MAGL s’associent à des résultats divergents en matière de santé. Une trop grande quantité de l’une ou l’autre enzyme peut épuiser le tonus endocannabinoïde. Ainsi il entraîne ce que certains appellent une “constitution faible”.

Le clonage de la FAAH et de la MAGL a marqué une décennie depuis la découverte capitale du récepteur CB1. Cela a véritablement donné le coup d’envoi de la science des cannabinoïdes. Les deux sous-types de récepteurs cannabinoïdes, ainsi que l’anandamide, le 2-AG et leurs enzymes de biosynthèse et de dégradation, constituent les composants de base du système endocannabinoïde canonique ou “classique”. Il module la plupart des fonctions biologiques.

Le système endocannabinoïde joue un rôle essentiel dans le maintien d’un environnement sain et stable à l’intérieur de l’organisme. Et ça malgré les fluctuations des apports extérieurs et des facteurs de stress. Dans les années à venir, de nouvelles recherches devraient permettre d’approfondir notre compréhension de cet ensemble de signalisation lipidique omniprésent.

La découverte des endocannabinoïdes : Une fouille de la forêt neuronale

1998, découverte de l’effet d’entourage

endocannabinoïde

L’expression “effet d’entourage” est apparue pour la première fois en juillet 1998 dans un article scientifique rédigé par S. Ben-Shabat et plusieurs collègues. Publié dans le European Journal of Pharmacology, l’article portait sur le 2-AG et “une nouvelle voie pour la régulation moléculaire de l’activité des cannabinoïdes endogènes”.

Les auteurs signalent que l’affinité de liaison du 2-AG pour CB1 et CB2 est renforcée. En effet par la présence d’autres composés lipidiques endogènes qui ne font pas partie, à proprement parler, du cadre canonique des cannabinoïdes

Une expression scientifique destinée à faire référence aux fondements holistiques et interactifs du système endocannabinoïde a ensuite été appliquée à la composition chimique complexe de l’herbe de cannabis. Tout comme les endocannabinoïdes n’agissent pas de manière isolée, les cannabinoïdes végétaux ne le font pas non plus. Des dizaines de terpènes aromatiques, de flavonoïdes et de cannabinoïdes mineurs influencent les effets du THC et du CBD. Ils sont présents dans un cultivar donné.

Tous ces composés ont des attributs médicinaux spécifiques. Lorsqu’ils se combinent, ils forment un effet d’entourage ou d’ensemble. Ainsi l’impact thérapeutique de la plante entière (fleur ou huile essentielle) est supérieur à la somme de ses composants isolés.

La notion d’effet d’entourage remettait implicitement en question la primauté de la médecine monomoléculaire privilégiée par les entreprises pharmaceutiques et les organismes de réglementation gouvernementaux. Elle va également au-delà du système endocannabinoïde canonique. Elle s’étend à un schéma plus large qui englobe plus qu’une paire de récepteurs, leurs ligands et les enzymes associées.

En mettant en évidence l’interaction entre les endocannabinoïdes et d’autres molécules lipidiques de signalisation, les pionniers du domaine naissant de la science des cannabinoïdes ont repoussé l’enveloppe conceptuelle. Ainsi ils ont lancé de nouvelles perspectives de compréhension de la biologie et de la physiologie humaines.

1999 : les canaux ioniques TRP (“TRIP”)

Les chercheurs ont créé des outils de recherche qui sondent et modulent plusieurs aspects du système endocannabinoïde. En administrant des composés “antagonistes” synthétiques pour bloquer le récepteur CB1, les scientifiques ont découvert que certains des effets de l’anandamide n’impliquaient pas ce récepteur.

En 1999, une équipe de chercheurs européens a découvert que la capacité de l’anandamide, un vasodilatateur, à détendre les vaisseaux sanguins était médiée par son interaction avec le récepteur vanilloïde “TRPV1”. Des études ultérieures ont déterminé que le 2-AG est également actif au niveau du récepteur TRPV1. Il joue un rôle dans la régulation de la température corporelle centrale et de la douleur inflammatoire.

Les cannabinoïdes endogènes ont un éventail de cibles moléculaires plus large que les seuls récepteurs CB1 et CB2.

Les cannabinoïdes et le récepteur TRPV1

Le CBD se lie également directement au TRPV1, mais pas comme une clé s’insérant dans une serrure. TRPV1 est l’un des membres d’une grande et ancienne famille de canaux ioniques à potentiel de récepteur transitoire. Nous le connaissons sous le nom de récepteurs TRP (“trip”). Il répond à la chaleur, la lumière, au son, à la douleur, à la pression physique et d’autres sensations viscérales de base. Et fonctionnent comme des capteurs. Les endocannabinoïdes et les cannabinoïdes végétaux modulent plusieurs canaux TRP. Notamment le CBD, le CBDA, le THC, le THCA, le THCV, le CBG, le CBC et le CBN.

Les récepteurs TRP sont les médiateurs des propriétés d’un grand nombre de plantes médicinales. La capsaïcine (piment fort) se lie au TRPV1. L’huile de moutarde et d’autres épices piquantes activent le TRPA1. Le TRPM8 communique la sensation de fraîcheur du menthol et de la menthe poivrée. La révélation que l’anandamide bloque le TRPM8 et stimule le TRPV1 est une preuve évidente. Les cannabinoïdes endogènes ont un éventail plus large de cibles moléculaires que les seuls récepteurs CB1 et CB2 !

2001 : la signalisation rétrograde

Les endocannabinoïdes s’engagent dans une forme unique de communication intracellulaire appelée “signalisation rétrograde”. Trois groupes de chercheurs l’ont démontré dans une étude publiée en 2001. Les autres neurotransmetteurs voyagent généralement dans une seule direction, de la cellule émettrice à la cellule réceptrice en passant par la synapse (lacune).

L’anandamide et le 2-AG transitent tous deux dans l’autre direction, de la cellule réceptrice post-synaptique à la cellule émettrice pré-synaptique. C’est pourquoi les endocannabinoïdes sont appelés “messagers rétrogrades”. Ils jouent un rôle clé dans la gestion de la rapidité (ou de la lenteur) des autres neurotransmetteurs.

Une trop grande excitation peut endommager ou détruire une cellule. En réponse à une poussée de glutamate, le principal neurotransmetteur excitateur du cerveau, la cellule réceptrice post-synaptique libère des endocannabinoïdes. Ils traversent la fente synaptique pour se lier à un récepteur cannabinoïde sur la cellule émettrice qui génère le glutamate.

Le récepteur CB1 indique à la cellule présynaptique de réduire le volume de glutamate. La signalisation rétrograde dans le cortex préfrontal, l’amygdale et l’hypothalamus atténue la surstimulation de l'”axe HPA”, qui régit la réponse au stress.

L’action des endocannabinoïdes sur le GABA

En supprimant l’activité synaptique impliquant le GABA, un neurotransmetteur inhibiteur majeur, les endocannabinoïdes peuvent également désinhiber (créer l’excitation). En substance, le mécanisme rétrograde fonctionne comme une boucle de rétroaction bidirectionnelle dynamique. Il ajuste la transmission synaptique en freinant une activité physiologique excessive.

Le système immunitaire se protège contre les virus et autres agents pathogènes. Les endocannabinoïdes, en tant que messagers rétrogrades, protègent le cerveau contre la surstimulation, l’inflammation et les traumatismes. Avant 2001, on pensait que la signalisation rétrograde ne se produisait que pendant le développement embryonnaire du cerveau et du système nerveux central.

Les chercheurs ont depuis appris que les endocannabinoïdes régulent la neurogenèse embryonnaire et adulte (la création de nouveaux neurones dans le cerveau), ainsi que la migration des cellules souches.

La découverte des endocannabinoïdes : 2004, la déficience clinique en endocannabinoïdes

endocnnabinoïde CBD

Tout d’abord, le Dr Ethan Russo, neurologue et spécialiste des cannabinoïdes, a introduit le concept de “déficience endocannabinoïde clinique” en 2004. En effet, il a émis l’hypothèse que la diminution de la fonction endocannabinoïde est à l’origine de plusieurs pathologies. Russo a spécifiquement mentionné quatre maladies. Les migraines, le côlon irritable, la fibromyalgie et la dépression clinique.

Ainsi, elles apparaissent souvent comme un ensemble de symptômes comorbides chez les patients présentant une déficience en cannabinoïdes. Egalement, des études ultérieures ont confirmé la thèse de Russo en liant les déficits en endocannabinoïdes à diverses affections. Notamment l’épilepsie, le syndrome de stress post-traumatique, l’autisme, l’alcoolisme et d’autres maladies neurodégénératives.

La thérapeutique du cannabis et d’autres modalités de guérison holistique qui améliorent la signalisation des récepteurs cannabinoïdes peuvent être des stratégies de traitement viables pour les troubles cliniques de déficience endocannabinoïde.

Les facteurs liés au dysfonctionnement des endocannabinoïdes

Plusieurs facteurs contribuent au dysfonctionnement des endocannabinoïdes. Certains sont génétiques. Les scientifiques ont identifié des polymorphismes ou des mutations dans les séquences d’acides aminés. Ces mutations codent pour les récepteurs cannabinoïdes et les enzymes métaboliques qui régulent les niveaux d’endocannabinoïdes. Des preuves irréfutables suggèrent que des variantes génétiques spécifiques peuvent, dans certains cas, dicter les résultats de santé. Ou, plus probablement, prédisposent à certaines maladies.

Les facteurs épigénétiques – mauvaise alimentation, manque d’exercice, sommeil insuffisant, toxicomanie, racisme, pauvreté – sont également primordiaux. Et, à certains égards, plus importants en termes de stress chronique. Facteur de risque important pour de nombreuses maladies, le stress chronique épuise le tonus endocannabinoïde. Cela entraîne des inflammations, de l’hypertension, des taux élevés de cortisol, des déséquilibres hormonaux, une augmentation de la glycémie, des troubles cognitifs et une plus grande vulnérabilité aux maladies.

Il est logique que le cannabis thérapeutique et d’autres modalités de guérison holistique qui améliorent la signalisation des récepteurs cannabinoïdes puissent constituer des stratégies de traitement viables pour les troubles cliniques liés à la carence en endocannabinoïdes.

La découverte des endocannabinoïdes : au-delà des cellules

2005 : PPARS – Récepteurs nucléaires

Les chercheurs ont continué à découvrir des actions thérapeutiques des endocannabinoïdes et des cannabinoïdes végétaux qui ne sont pas médiées par CB1 ou CB2. Un article paru en 2005 dans Life Science, par exemple, rapporte pour la première fois que les composés cannabinoïdes se lient au “PPAR-gamma”, un récepteur situé à la surface du noyau de la cellule.

Le PPAR-gamma fait partie d’une famille de récepteurs activés par les peroxisomes sensibles aux lipides, qui régulent l’expression des gènes, le métabolisme des lipides et le stockage de l’énergie. L’anandamide et le 2-AG activent tous deux le PPAR-gamma, tout comme le CBD. Des études précliniques indiquent que l’activation du PPAR-gamma réduit la plaque de bêta-amyloïde dans le cerveau (liée à la démence), prévient la résistance à l’insuline et d’autres complications diabétiques et pourrait être impliquée dans les effets antitumoraux des cannabinoïdes.

Mais comment l’anandamide et le 2-AG – ou le CBD, d’ailleurs – pénètrent-ils dans la cellule ? Comment ces composés huileux sont-ils capables de naviguer dans l’intérieur aqueux de la cellule ? Comment parviennent-ils à se frayer un chemin jusqu’au noyau, où ils activent les récepteurs PPAR, qui se fixent aux segments “promoteurs” de l’ADN, lesquels déclenchent ou empêchent la transcription de gènes spécifiques ?

2009 : Protéines de liaison aux acides gras

Tout d’abord, les chercheurs de l’université de Stony Brook, dans l’État de New York, ont fait d’énormes progrès dans la résolution de l’énigme de la mobilité des endocannabinoïdes. En 2009., ils ont identifié une protéine de liaison aux acides gras (FABP). Celle ci transporte l’anandamide dans l’écosystème interne aqueux de la cellule. Ces molécules de transport transportent également le 2-AG et d’autres composés lipidiques au-delà de la cellule.

Après avoir terminé leur signalisation via un récepteur cannabinoïde, l’anandamide ou le 2-AG s’attachent à un transporteur FABP. Puis ils glissent à travers la bicouche lipidique de la membrane cellulaire et prennent la mer au milieu d’un archipel d’organelles. Les protéines de liaison des acides gras peuvent diriger les endocannabinoïdes vers le noyau pour l’activation des PPAR. Mais aussi vers d’autres endroits de la cellule, où l’anandamide et le 2-AG sont finalement désactivés et décomposés en métabolites.

Les scientifiques de Stony Brook ont ensuite découvert que les mêmes FABP pouvaient servir de molécules porteuses pour le CBD et le THC. Mais qui ne se mélangent pas non plus très bien avec l’eau.

Lors du transport lipidique, les cannabinoïdes végétaux déplacent leurs homologues endogènes. Ainsi leur voyage cellulaire est retardé. Par conséquent, l’anandamide et le 2-AG demeurent plus longtemps à la surface de la cellule. Ainsi la signalisation des récepteurs cannabinoïdes est prolongée. En effet le recaptage est inhibé par le CBD et THC. Ainsi la désactivation de l’anandamide et du 2-AG est retardée. 

C’est peut-être l’une des façons dont le CBD, plus précisément, développe le tonus endocannabinoïde. Mais sans se fixer directement à CB1 ou CB2.

2012 : Mitochondries

En 2012, des scientifiques français ont signalé la présence de récepteurs CB1 sur les membranes des mitochondries. C’est l’organite générateur d’énergie au sein des cellules. Cette découverte a jeté un nouvel éclairage sur le rôle du système endocannabinoïde dans la régulation de l’activité mitochondriale. Cette activité est essentielle au fonctionnement des cellules. Des voies biologiques clés qui impliquent les mitochondries – notamment l’homéostasie énergétique, la libération de neurotransmetteurs et le stress oxydatif – sont modulées par les endocannabinoïdes et les cannabinoïdes végétaux.

Les Cannabinoïdes suppriment les processus neuroinflammatoires contribuant à la progression du vieillissement normal du cerveau. Et ainsi à la pathogenèse des maladies neurodégénératives.

Le stress oxydatif

Le stress oxydatif est un sous-produit naturel de l’activité mitochondriale. Cependant, des niveaux élevés de stress oxydatif sont le signe que quelque chose ne tourne pas rond dans la cellule. En effet, en stoppant efficacement le stress oxydatif et en diminuant les dommages causés par les radicaux libres, les cannabinoïdes offrent un large panel d’avantages thérapeutiques. Cela allant du ralentissement du processus de vieillissement à la diminution du risque des altérations de l’ADN liés au cancer. Les cannabinoïdes en tant que régulateurs de l’activité mitochondriale … protègent les neurones au niveau moléculaire (Philosophical Transactions of the Royal Society) …

Les processus neuroinflammatoires contribuent à la progression du vieillissement cérébral normal et à la pathogenèse des maladies neurodégénératives. Ces processus sont supprimés par les cannabinoïdes. Cela suggère qu’ils peuvent également influencer le processus de vieillissement au niveau du système.”

Ainsi, en se liant directement aux récepteurs CB1 sur la membrane mitochondriale, le THC réduit l’activité des mitochondries et l’excès oxydatif. Le CBD interagit avec un ensemble différent de récepteurs mitochondriaux, notamment l’échangeur sodium-calcium (NCX), qui ouvre et ferme un canal ionique facilitant le flux d’atomes de calcium chargés électriquement. Les endocannabinoïdes et le CBD protègent les neurones. Ils maintiennent aussi l’homéostasie cellulaire grâce au contrôle des quantités de calcium à l’intérieur des mitochondries.

La MAGL, l’enzyme principale qui décompose le 2-AG, est commodément stationnée dans la mitochondrie. Tandis que la FAAH métabolise l’anandamide lorsque la molécule de bonheur débarque dans un autre organite, le réticulum endoplasmique. C’est la dernière étape de notre tour de force à travers l’espace intracellulaire, piloté par la FABP.

Cette découverte a permis de mieux comprendre le rôle du système endocannabinoïde.

La découverte des endocannabinoïdes : 2013, L’Endocannabinoïdome

Vingt-cinq ans après la découverte du récepteur CB1, le système endocannabinoïde canonique en tant que cadre conceptuel a été remis en question par une série de nouvelles révélations. Il semblait pour le moins qu’une définition plus large du “récepteur cannabinoïde” était nécessaire. Une définition qui reconnaît les trois principaux groupes de récepteurs qui se lient à l’anandamide et au 2-AG. Les récepteurs TRP et autres canaux ioniques sensibles aux ligands, les récepteurs nucléaires PPAR et plusieurs récepteurs couplés aux protéines G en plus de CB1 et CB2.

Mais, le THC, le CBD et d’autres cannabinoïdes végétaux s’engagent également dans un couplage avec de multiples partenaires récepteurs. Plusieurs plantes et épices, et pas uniquement le cannabis, contiennent des composés qui se lient à CB1 et/ou CB2. Les récepteurs cannabinoïdes canoniques jouent un rôle de médiateur pour les effets bénéfiques des plantes thérapeutiques. Mais également pour d’autres modalités de guérison holistiques (jeûne, exercice, ostéopathie, acupuncture).

En conséquence, les chercheurs ont réfléchi en termes de “système endocannabinoïde élargi”. Celui ci regroupe une multitude de lipides dérivés d’acides gras et aussi de l’anandamide et du 2-AG. Ces composés de type endocannabinoïde sont d’importantes molécules de signalisation La FAAH, l’enzyme décomposant l’anandamide, en métabolise certains. En 2013, Vincenzo Di Marzo, un éminent scientifique spécialiste des cannabinoïdes, a introduit l’idée de l'”endocannabinoïdome”. Un hypersystème complexe qui englobe notre “lipidome” inné, ainsi que notre microbiome intestinal. Enfin, la signalisation endocannabinoïde favorise le dialogue entre la flore intestinale et le cerveau.

Ce processus est capital pour la santé humaine.

Histoire rétrograde

Le système endocannabinoïde, un système physiologique d’une importance considérable, porte le nom de la plante qui a ouvert la voie à sa découverte. “Nous n’aurions pas été capables d’y arriver si nous n’avions pas regardé la plante”, a reconnu M. Mechoulam. Tout ce que les scientifiques savent sur le système endocannabinoïde a été rendu possible par la plante professeur.

C’est au cours des années 1990, que les composants de base du système endocannabinoïde canonique ont été établis. Depuis lors, nous en avons appris beaucoup plus sur le système endocannabinoïde. Ainsi que sur ses interactions avec de nombreuses autres molécules de signalisation lipidique et des réseaux de récepteurs autres que CB1 et CB2. Nous avons appris que lorsque le système endocannabinoïde ne fonctionne pas correctement, les cannabinoïdes végétaux peuvent prendre le relais et apporter un soulagement. En effet, Elle est si polyvalente parce qu’elle agit via les récepteurs cannabinoïdes et d’autres voies qui existent dans tout le cerveau et le corps.

Les endocannabinoïdes ont évolué avant leurs récepteurs

Il y a 30 millions d’années, le cannabis fit son apparition comme une espèce botanique. Cependant le système endocannabinoïde existe depuis bien avant son homonyme botanique. En regardant en arrière, on se rend compte que la recherche s’est concentrée sur la plante. Celle-ci a pourtant évolué bien plus tard que le système endocannabinoïde. Et les trois composants du système endocannabinoïde canonique – récepteurs, endocannabinoïdes et enzymes – ont été découverts dans l’ordre inverse de leur évolution réelle au cours des ans.

Tout d’abord, les scientifiques ont étudié les constituants chimiques du cannabis. Cette plante a conduit les chercheurs au récepteur cannabinoïde CB1. Ce récepteur remonte à l’ancêtre chordé de tous les vertébrés, plus de 500 millions d’années avant que le cannabis ne fleurisse sur la planète. La connaissance du récepteur CB1 a, à son tour, ouvert le chemin vers la découverte scientifique des deux principaux cannabinoïdes endogènes, l’anandamide et le 2-AG. Ces composés étaient présents chez l’hydre et d’autres animaux primitifs (sans récepteurs cannabinoïdes) qui ont précédé les vertébrés. Il est donc clair que les endocannabinoïdes ont évolué bien plus tôt que les récepteurs cannabinoïdes.

Le biologiste évolutionniste Maurice Elphick suggère que le troisième et plus ancien composant du système endocannabinoïde canonique – et le dernier à être découvert par les scientifiques – sont les enzymes qui métabolisent l’anandamide et le 2-AG. La capacité des cellules à synthétiser et à décomposer les endocannabinoïdes remonte à un milliard d’années. Jusqu’à une enzyme primordiale présente dans l’une des plus anciennes formes de vie sur terre, l’ancêtre unicellulaire commun des animaux et des plantes!

La recherche a beaucoup avancé sur le sujet et ce qui est sûr, c’est que de nombreuses autres découvertes nous attendent !

Walter Green.

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